Ako informovala Fakultná nemocnica Brno na svojej stránke, tím vedcov pod vedením doc. MUDr. Mgr. Marka Mráza, Ph.D. z výskumného ústavu CEITEC Masarykovej univerzity a Fakultnej nemocnice Brno, nedávno publikoval vedeckú štúdiu, v ktorej vyvrátil doterajšie poznatky o dvoch liečivách (idelalisib a rituximab) spoločne užívaných pri liečbe pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou.
V štúdii opisujú, že po podaní idelalisibu dochádza na povrchu leukemických buniek k výraznému zníženiu hladín molekuly CD20, ktorá je cieľom terapeutickej protilátky (rituximab).
Nová štúdia českých vedcov ukazuje, že táto často aplikovaná, klinicky schválená kombinácia idelalisibu s rituximabom pravdepodobne neprináša pacientom benefit v porovnaní s liečbou samotným idelalisibom.
Štúdia ukázala cestu
Ako spresnila brnianska nemocnica na svojom webe, táto štúdia, ktorú zverejnil medzinárodný odborný časopis Haematologica, bude mať pravdepodobne zásadný vplyv na podobu ďalších klinických štúdií s idelalisibom a jeho kombinovanie s protilátkami proti CD20 a prípadne aj na iné terapeutické kombinácie.
Prvá autorka štúdie, Mgr. Veronika Šandová vo svojej práci opísala úplne nový mechanizmus regulácie expresie génu CD20, ktorý má významné dôsledky pre liečbu pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou (CLL), čo je najčastejšie sa vyskytujúca leukémia u dospelých.
Pri tejto a ďalších príbuzných chorôb je využívané konkrétne liečivo na povrchovú molekulu tzv. CD20. Pre pozitívny liečebný efekt rituximabu treba dostatok CD20 proteínu na bunkovom povrchu, ale po dve desaťročia zostáva nejasné, ako sú hladiny CD20 na povrchu nádorových buniek regulované.
Zároveň iné lieky môžu teoreticky hladiny CD20 znižovať či prípadne zvyšovať, a tým negatívne ovplyvniť fungovanie liečiva rituximabu, pokiaľ je na nádorových bunkách nižšia hladina molekuly CD20, proti ktorej je monoklonálna protilátka rituximab zacielená.
Po prvý raz
„Úplne prvýkrát sme ukázali, že pri vzájomnej interakcii nádorových B lymfocytov s T lymfocytmi v nádorovom mikroprostredí lymfatickej uzliny dochádza v nádorových B lymfocytoch k aktivácii konkrétnej cytokínovej signálnej dráhy, ktorá aktivuje gén CD20, ktorý sa následne v podobe proteínu dostáva na bunkový povrch a tu je cieľom väzby terapeutických protilátok ako je napríklad rituximab,“ ozrejmila prvá autorka štúdie Veronika Šandová.
Podľa nej, brniansky tím opísal, že interleukín-4 produkovaný T lymfocytmi je zachytený receptormi na povrchu nádorových B lymfocytov, kde spúšťa vnútrobunkovú signalizáciu najmä prostredníctvom proteínu STAT6, ktorý v bunkovom jadre aktivuje gén CD20.
Idelalisib je inhibítor B bunkového receptora, proteínu PI3K. PI3K je významný člen signálnej kaskády vedúcej k regulácii bunkového delenia a prežívania nádorových B lymfocytov.
V liečbe chronickej lymfocytovej leukémie sa od roku 2014 používajú v ČR i vo svete kombinácie idelalisibu spoločne s rituximabom.
„Po prvý raz sme popísali, že idelalisib narúša interleukín-4 - STAT6 signalizáciu, a tým výrazne znižuje množstvo CD20 proteínu na bunkovom povrchu. Výsledky našej štúdie teda naznačujú, že v súčasnej dobe používaná terapeutická kombinácia rituximabu s idelalisibom nemusí prinášať očakávané liečebné benefity, a otvára tak priestor pre klinické štúdie o vhodnosti kombinácie antiCD20 protilátok s PI3K inhibítormi/idelalisibom,“ doplnil na stránke FN Brno vedúci výskumného tímu Marek Mráz.
Čo ukázali štúdie predtým
Ako spresnila brnianska nemocnica na svojej stránke, už predchádzajúce štúdie vrátane štúdií výskumnej skupiny Marka Mráza, naznačovali, že kombinácia rituximabu s inými inhibítormi BCR nemusí byť úplne účinná.
Výskumný tím Marka Mráza napríklad preukázal, že BCR inhibítor ibrutinib tiež znižuje hladiny CD20 tým, že ovplyvňuje interakcie v nádorovom mikroprostredí.
Tento poznatok teda naznačoval istú možnosť podobného efektu pre idelalisib. V prípade idelalisibu výskumný tím pre štúdium využil vzorky nádorových B lymfocytov pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou, ktorí boli liečení len idelalisibom, nie bežnou kombináciou rituximabu s idelalisibom.
U týchto vzoriek odborníci porovnali hladiny CD20 pred a po liečbe idelalisibom v in vivo podmienkach. Zároveň vzorky pacientov vystavovali v in vitro (teda v laboratórnych) podmienkach testovaniu signalizácie, a tým objasnili nový mechanizmus jednak samotnej regulácie CD20 prostredníctvom interleukínu-4, a taktiež spôsobu, akým idelalisib mení hladiny CD20 na bunkovom povrchu.
„Naša štúdia potvrdzuje, že pre účinnú liečbu chronickej lymfocytovej leukémie je nevyhnutné porozumieť molekulárnym dejom, ktoré sa odohrávajú na úrovni nádorového B lymfocytu a jeho fungovanie v nádorovom mikroprostredí. Práve nádorové mikroprostredie je dôležité pre prežitie a množenie týchto nádorových buniek.
Zároveň je potrebné detailne porozumieť, akým spôsobom funguje liečba a kombinácia používaných liečiv, aby bolo možné dosiahnuť čo najväčšieho liečebného benefitu pre pacientov. Dáta ukazujú, že pravdepodobne nie je nutné pre klinický efekt u CLL idelalisib kombinovať s rituximabom, a možno tak potenciálne znížiť toxicitu liečby i jej cenu,“ uzavrel Marek Mráz.