Zdravotnícke noviny

Rozhovory

Podpora klinického výskumu je veľká tragédia

11. apríl 2019 - O liečbe črevných zápalových ochorení, o jej dostupnosti a nových možnostiach, ako i o klinickom výskume hovorí gastroenterológ a vedecký sekretár Slovenskej gastroenterologickej spoločnosti prof. MUDr. Tibor Hlavatý, PhD.
V posledných rokoch stúpa záujem a častejšie sa vyskytujú informácie črevných zápalových ochoreniach (IBD) ako ulcerózna kolitída a Crohnova choroba. Čím to je?

Na jednej strane veľmi dlho stúpala incidencia, prevalencia týchto ochorení. Druhým faktorom je, že postihuje predovšetkým mladých ľudí. Sú to celoživotné ochorenia, ich celospoločenská závažnosť je pomerne vysoká, pretože majú na pacientov často invalidizujúci vplyv a začala sa tiež robiť väčšia osveta. Veľkú úlohu v tom hrajú aj pacientske organizácie (Slovak Crohn Club je veľmi aktívny), ale aj zvýšená komunikačná aktivita zo strany lekárov.

Existujú na Slovensku aj reálne údaje o výskyte týchto ochorení alebo máme len odhady? 

Reálne dáta máme regionálne. Pred pár rokmi realizoval  primár Greguš štúdiu, podľa ktorej je na Slovensku s ulceróznou kolitídou alebo Crohnovou chorobou okolo 200 pacientov na 100-tisíc obyvateľov.

Koľko je na Slovensku centier, ktoré sa špecializujú na tieto ochorenia?

Pätnásť pre biologickú liečbu, a tri centrá sú pediatrické.

Ako vyzerá manažment pacienta, od prvých príznakov až po jeho prijatie v centre?

Črevné zápalové ochorenia zahŕňajú dve nozologické jednotky: Crohnovu chorobu a ulceróznu kolitídu. Ulcerózna kolitída má pomerne typický klinický obraz, teda krvavé hnačky, predovšetkým u mladých pacientov už od detského veku. Typický výskyt je u mladých ľudí do štyridsiatky. Krv v stolici privedie pacienta k lekárovi, kde sa kolonoskopicky pomerne rýchlo stanoví diagnóza a pacienti sú ihneď nastavení na liečbu.

Do centra sa dostávajú vtedy, keď konvenčná liečba, predovšetkým aminosalicyláty a imunosupresíva, zlyháva alebo ju pacienti netolerujú a je potrebné podávať biologickú liečbu. V prípade Crohnovej choroby je klinický obraz oveľa rozmanitejší, pretože Crohnova choroba je zápalové ochorenie, ktoré postihuje ktorúkoľvek časť tráviaceho traktu od ústnej dutiny až po konečník.

Symptomatológia sa odvíja podľa toho, ktorú časť postihuje. Typická symptomatológia je postihnutie terminálneho ilea, konca tenkého čreva, ktoré býva prítomné až v 90 percentách prípadov. Toto sa prejavuje typicky najprv nešpecifickými príznakmi, ako je únava, subfebrílie, chudnutie, niekedy sprevádzané ťažobou, nafukovaním a v neskorších štádiách sa pridruží najmä postprandiálna bolesť (bolesť po najedení), keďže vzniká stenóza terminálneho ilea. Ak je postihnuté aj hrubé črevo, čo je asi v 30 percentách prípadov, opäť sa pridružujú hnačky, prípadne s prímesou krvi.

Pre Crohnovu chorobu je ešte pomerne časté postihnutie konečníka perianálnymi fistulami. Ich prítomnosť  takmer vždy vyvoláva podozrenie na Crohnovu chorobu. Crohnova choroba je ťažšie liečiteľná konvenčnou liečbou, imunosupresívna liečba a životospráva zlyháva vo väčšine prípadov. Pacienti sú posielaní do centier biologickej liečby, kde ich nastavia na biologickú liečbu skôr.

Je počet centier na Slovensku dostačujúci? Alebo by ste prijali ďalšie?

Vzhľadom na stúpajúcu incidenciu a prevalenciu IBD ochorení a vzhľadom na to, že v Čechách je týchto centier takmer 50, domnievam sa, že na Slovensku by ich mohlo pribudnúť ešte niekoľko. Prípadne by sa mohla uvoľniť preskripcia niektorých liekov aj pre bežných komunitných gastroenterológov, predovšetkým v súčasnosti už lacných biosimilárnych alternatív.

Na Slovensku sa rieši aj uvoľnenie predpisovania, vrátane liečby biologickými liekmi aj lekármi mimo centier. Súhlasíte s takým krokom?

V Európe existujú dva modely prístupu k biologickým liekom. Prvý je viazaný do centier, ako je to v Čechách a na Slovensku, kde sa počet zvyšuje pravidelne každé dva roky, o jedno či dve centrá. Podľa druhého modelu je preskripcia uvoľnená pre všetkých lekárov so špecializáciou gastroenterológia, dokonca aj pre všeobecných lekárov, ako v Nemecku.

Dôvod, prečo niektorá liečba bola viazaná na centrá, bol predovšetkým ekonomický. Tieto lieky boli v minulosti veľmi drahé, preto sa sústredili do centier. Samozrejme, je tam aj odborné zdôvodnenie, lieky sa podávajú parenterálne, niektoré infúzne, takže vyžadujú istú erudíciu. Pretože cena týchto liekov dramaticky klesla a začína sa približovať konvenčnej imunosupresívnej liečbe, však prekážka finančnej náročnosti odpadla.

Lekár so špecializáciou gastroenterológia, ktorý lieči pacienta konvenčnými imunosupresívami, by mal mať možnosť podávať už aj túto cenovo dostupnú biologickú liečbu, predovšetkým v subkutánnych formách, kde sú minimálne riziká. Obrazne povedané, keď niekto môže predpisovať účinnú látku prednizón, azatioprín alebo cyklosporín, mal by mať možnosť predpisovať aj adalimumab.

Počula som aj názor, že tým hrozí predpisovanie „od buka do buka“...

Nesúhlasím, že by komunitní gastroenterológovia predpisovli „od buka do buka“. Väčšinu pacientov zvyčajne posiela na biologickú liečbu ošetrujúci, komunitný gastroenterológ, keď zlyhá konvenčná liečba. Pokiaľ viem, centrá sa v 95 percentách prípadoch stotožňujú s indikáciou komunitných gastroenterológov.

Takže nevidíte problém v tom, že by sa predpisovanie uvoľnilo mimo centier?

Nerozhodujem o tom, ale decentralizácia predpisovania liekov, ktoré majú aj biosimilárne alternatívy, povedie k zvýšenej dostupnosti týchto liekov medzi pacientami a zároveň sa nezníži odbornosť liečby. 

Spomínate biosimilárne alternatívy, ktoré boli pred pár mesiacmi horúcou témou. Zaujíma sa pacient o to, aké biologické lieky – či originál alebo biosimilar, užíva? Alebo sa s ním hovorí o účinnej látke?

Lekár musí s pacientom dôkladne komunikovať akúkoľvek stratégiu liečby alebo zmenu liečby a mal by dôkladne vysvetliť dôvody, plusy a mínusy konkrétneho, navrhovaného liečebného postupu. Biosimilárne lieky v tomto nie sú výnimkou. Ak hovoríme o biosimilároch infliximabu, v súčasnosti je bezpečne preukázané desiatkami vedeckých štúdií, ich metaanalýz, že tieto lieky sú porovnateľne bezpečné a účinné ako originálny infliximab.

Obdobné náznaky sú aj pri biosimilároch ďalších monoklonálnych protilátok, ako je adalimumab.  S týmito liekmi budeme nadobúdať klinickú skúsenosť najbližšie roky, lebo prichádza do praxe až teraz. Čo sa týka bezpečnosti a účinnosti, veľa sa diskutuje o biologicko-štrukturálnom komponente, tie lieky sa môžu trocha odlišovať, ale to sa dotýka aj jednotlivých šarží originálneho lieku, pretože každá je istým spôsobom originálna. Rozdiely, ktoré sa detekujú farmakologicky, sú naozaj minimálne a klinicky sa nikdy nepreukázalo, že by bol rozdiel v účinnosti a bezpečnosti.

Ministerstvo zdravotníctva už od minulého roka pripravuje a zverejňuje štandardné a terapeutické postupy. Majú IBD štandardy?

V oblasti črevných zápalových ochorení publikovala Slovenská gastroenterologická spoločnosť za posledný rok a pol tri odporúčania, ktoré majú úroveň štandardov. V nich je presne definované, ako by mali byť štandardne pacienti diagnostikovaní, ako by mali byť liečení, a tiež postupy. Bolo to publikované v odbornom časopise Slovenskej a Českej gastroenterologickej spoločnosti. Čiže štandardy máme.

Ak hovoríme o štandardoch, ktoré vydáva ministerstvo zdravotníctva, tie sa pripravujú, ale v podstate kopírujú už publikované odporúčanie Slovenskej gastroenterologickej spoločnosti.

Ak by sme to zhrnuli, čo je najväčším problémom na Slovensku s IBD?

Všeobecne treba povedať, že liečba črevných zápalových ochorení na Slovensku je na veľmi vysokej úrovni a porovnateľná s vyspelými krajinami v Európe a vo svete. Samozrejme, vždy je čo zlepšovať. Ak hovoríme o tom, ktoré oblasti si zaslúžia našu pozornosť v najbližšom období, myslím si, že je to liečba fistulujúcej formy Crohnovej choroby, predovšetkým nové možnosti liečby, dostupnosť chirurgickej, proktochirurgickej liečby týchto stavov.

Ďalšou oblasťou, kde by sme radi videli pokrok, je možnosť monitorovania hladín liečiv, ktoré používame, čiže terapeutické monitorovanie liekov a možnosť optimalizácie liečby podľa hladín liekov, hlavne pri niektorých imunosupresívach a biologikách.

Mojou osobnou ambíciou je vedieť pomôcť pacientom-fajčiarom, aby si od fajčenia odvykli. Bolo by veľkým úspechom, keby sa podarilo nájsť centrá, ktoré by sa profesionálne venovali odvykaniu od fajčenia, pretože pacientov-fajčiarov s Crohnovou chorobou je 20 percent.

Máte nejakú inšpiráciu zo zahraničia, ktorú by ste chceli zaviesť aj u nás?

Liečba IBD ochorení na Slovensku je na veľmi vysokej úrovni. Samozrejme, pravidelne komunikujeme s našimi kolegami, priateľmi, predovšetkým v Českej republike, ale aj v Európe, v USA a mám pocit, že sú oblasti, v ktorých nezaostávame, naopak poskytujeme lepšiu starostlivosť ako inde.

Ďalšia z oblastí, ktorú by sme v budúcnosti radi rozvíjali, je užšia spolupráca s pacientom, a to domáce monitorovania aktivity ochorenia. Pomocou jednoduchých testov na kalprotektín si pacient môže v domácom prostredí stanovovať mieru zápalu v tráviacom trakte, v súčasnosti je možné testovať sa už aj mobilom. Je to testovací kit, ktorý vyhodnocuje mobilná aplikácia, pričom aj klinické štúdie preukázali, že dosahuje 95 percentnú koreláciu so stanovením v laboratóriu.

Najmä edukovaní pacienti budú môcť sami monitorovať aktivitu svojho ochorenia a včas zistiť jeho vzplanutie, pretože im začne stúpať hladina kalprotektínu. Môžu prípadne optimalizovať liečbu a dávkovanie liekov tak, aby sa dosiahla jeho normálna hladina. Pri pacientoch, ktorí sú dlhodobo v remisii, by sme napríklad uvažovali o detrakcii dávok liekov. Toto je jeden z moderných trendov. Domáce monitorovanie, či telemedicína sú zaujímavé oblasti, ktoré pomôžu zlepšovať starostlivosť.

Aká je možnosť využitia fekálnej transplantácie pri IBD ochoreniach?

V spolupráci s MUDr. Sarvašovou robíme pacientom s ulceróznou kolitídou fekálnu mikrobiálnu transplantáciu už rok a pol. Na infektológii majú inú metódu, transplantát dávajú na infekčné klostrídiové kolitídy jejunálnou sondou. My podávame pri ulceróznej kolitíde transplantát kolonoskopicky. Pri oboch metódach a oboch indikáciách, ktoré som spomínal, teda klostrídiovej kolitíde refraktérnej alebo rekurentnej a ľahkej až stredne ťažkej ulceróznej kolitíde, je ich účinnosť vedecky overená metaanalýzami klinických štúdií.

V prípade klostrídiovej kolitídy je to extrémne účinné a bezpečné. Úspešnosť je 95 percent a bezpečnosť je excelentná, okrem prechodného párhodinového nafukovania nie sú známe nijaké vedľajšie účinky. V prípade ulceróznej kolitídy je účinnosť nižšia, pohybuje sa niekde do 50 percent. Je to však liečba, ktorá je iba na indukciu remisie, čiže je krátkodobá.

Stále je to metóda, ktorú budeme klinicky overovať. Aj podľa mojich skúseností však ide o bezpečnú metódu, odtransplatnovali sme už niekoľko pacientov. Som zvedavý, aký efekt to prinesie z dlhodobého hľadiska; pacienti sa totiž po transplantácii prechodne zlepšia, uvidíme, či zlepšenie bude pretrvávať. 

Je možné podstúpiť fekálnu transplantáciu opakovane?

Je to možné. Klinické štúdie a dáta na protokol dlhodobej liečby nie sú známe a sú predmetom klinických štúdií. Vie sa však, že iniciálne sa buď formou kolonoskopie alebo klyziem transplantuje stolica viackrát. Podávanie jejunálnou sondou pri ulceróznej kolitíde neúčinkuje. Vieme, že pravdepodobne multi donor protocol je efektívnejší ako single donor protocol a zdá sa, že anaeróbne spracované transplantáty sú možno, podčiarkujem možno, účinnejšie ako aeróbne spracované transplantáty. 

Zachytila som aj informáciu o liečbe parazitom Trichuris suis. O akú liečbu ide?

Je to kontroverzná experimentálna liečba. Americkí kolegovia zhruba pred 13 rokmi prvý raz publikovali štúdie, kde preukázali, že vajíčka Trichuris suis dosahovali asi 60- až 70-percentnú úspešnosť v liečbe ulceróznej kolitídy a Crohnovej choroby. Boli to však malé štúdie. Potom začali niektoré spoločnosti pôsobiť v tejto oblasti komerčne.

V Nemecku napríklad predávala istá celoeurópska spoločnosť za pomerne vysoké ceny vajíčka tohto nepatogénneho mikroorganizmu. Nedávno už boli publikované väčšie štúdie, ktoré tieto iniciálne pozorovania nepotvrdili. V súčasnosti sa liečba parazitom Trichuris suis v praxi nepoužíva a v odborných kruhoch ju nepovažujú za účinnú. Stále je to teda experimentálna liečba, ktorá patrí do klinických štúdií.

Aká je situácia s klinickým výskumom či s klinickými štúdiami na Slovensku?

Otázka podpory klinického výskumu, výskumu diagnostiky a nových diagnostických metód a nových liečebných metód na Slovensku je jedna veľká tragédia. Podpora vedy na Slovensku je všeobecne smutná záležitosť aj z hľadiska objemu, aj alokácie zdrojov. Veľká tragédia je osobitne podpora klinického výskumu.

Oficiálne vedecké grantové schémy sú  na klinický výskum ťažko aplikovateľné, takže podpora tohto výskumu je veľmi ťažko dosiahnuteľná. Mám na mysli APVV grantovú agentúru, agentúru VEGA, agentúry ministerstva školstva či vedecké granty rezortu zdravotníctva, kde sa asi pred desiatimi rokmi v rámci malej schémy rozdelili nejaké prostriedky, niečo sa podporilo a odvtedy nie je nič.

Získať na Slovensku podporu na diagnostickú alebo terapeutickú štúdiu, čiže nezávislý vedecký výskum, iniciovanú investigátorom, je takmer nemožné. A to je veľká tragédia. Nemáme ako zavádzať inovácie do klinickej praxe, overovať nové metódy, lebo na to nie sú zdroje. Takže jediný klinický výskum, ktorý sa na Slovensku robí, sú klinické štúdie na vývoj nových liekov sponzorované farmaceutickými spoločnosťami.

Aký objav v medicíne by ste si želali?

Je veľmi ťažké predikovať konkrétnu vec, ale osobne by som si želal, keby boli dostupné nové metódy vedeckého výskumu v klinickej medicíne, ktoré by zásadným spôsobom zlepšili naše možnosti diagnostiky a liečby. Tým prvým je využitie big data, to znamená nájsť metodologicky spôsob, ako zhromažďovať v anonymizovanej podobe obrovské dáta, ktoré sú v súčasnosti dostupné o zdravotnom stave populácie a z toho vedieť vyextrahovať informácie k etiológii, k patogenéze ochorení, k užívateľským vzorcom liekov medzi populáciou, k terapeutickej účinnosti užívaných liekov a množstvo ďalších aplikácií.

V súčasnosti je totiž klinický výskum postavený na koncepte klinických štúdií Evidence based medicine. Klinické štúdie majú v každom prípade svoje úskalie, a to financovanie. Klinický výskum totiž z 90 percent sponzoruje biomedicínsky priemysel, a ten ho sústreďuje do marketovateľných inovácií a liekov, takže tento výskum je selektívny. Okrem toho ide o relatívne malé kohorty pacientov, ktoré v podstate umožňujú posúdiť jednu intervenciu.

To, čo by vedelo klinický výskum výrazne posunúť, by bolo nájdenie štatistických metód umožňujúcich analýzu viacerých súčasných alternatív liečby konkrétneho ochorenia. Teraz máme napríklad aj v liečbe črevných zápalových ochorení k dispozícii desať liečebných alternatív. Nevieme, ktorá je pre ktorého pacienta optimálna. Pre niekoho to bude liek A, pre ďalšieho liek B. Dnes nevieme, komu máme iniciálne dať ktorý liek. Samozrejme, existujú odporúčania, schémy, pyramídy, ako začať, ako pokračovať, ale tie nie sú optimálne. Nemáme metodológiu, ktorá by porovnávala viaceré alternatívy.

Evidence based medicine porovnáva jeden liek vs. placebo, alebo jeden liek vs. druhý liek. Klinická medicína sa však mení. Takmer každé ochorenie vieme liečiť desiatimi spôsobmi, ale chýbajú metódy klinického výskumu posudzujúce, ktorá metóda je optimálna a dokonca pre ktorého pacienta. Obrazne povedané, nevieme posúdiť, ktoré prediktívne faktory by pri ktorom pacientovi pomohli rozhodnúť o jednej z tých desiatich alternatív. To je dané tým, že nemáme metodológiu klinického výskumu.

Aj v tomto by nám mohli pomôcť big dáta, lebo zrazu by boli k dispozícii klinické údaje od veľkého množstva subjektov. Pritom tie dáta sú. Sú v poisťovniach, v Národnom centre zdravotníckych informácií, majú ich veľkí poskytovatelia, a nemyslím len na Slovensku, ale aj globálne, len sa zatiaľ nevyužívajú na vedecký výskum, alebo sa využívajú len v obmedzenej miere. A na Slovensku skoro vôbec – lebo nie sú financie.

Je to realizovateľné?

Bolo by to realizovateľné, keby 90 percent financovania klinického výskumu nepochádzalo výlučne zo zdrojov biomedicínskeho priemyslu.

 

CV
Prof. MUDr. Tibor Hlavatý, PhD.
Absolvent LF UK v Bratislave v roku 1999. Po atestáciách z vnútorného lekárstva a gastroenterológie pracoval na klinikách v Belgicku a Nemecku. Od roku 2007 pôsobí na V. internej klinike LF UK a UN v Bratislave. Je spoluautorom viac ako 70 vedeckých prác s vyše 1 400 citáciami. Hlavná oblasť záujmu sú nešpecifické črevné zápalové ochorenia a digestívna endoskopia. Od roku  2018 je vedeckým sekretárom Slovenskej gastroenterologickej spoločnosti.
Sekcia: Rozhovory Autor: Jana Andelová, ZdN
Skupiny: Lekári | Lekárnici | Sestry | Zdravotnícki pracovníci
Ohodnoťte článok:
Počet hlasov: 96