Zdravotnícke noviny

Názory

Testovanie COVID-19

5. august 2020 - J. Kopáček. Stanovenie protilátok má nesporný význam a štát by mal takéto aktivity podporovať
Cielené vyšetrovanie
Doc. MUDr. Martin Hrubiško, PhD., mim. prof., prezident Slovenskej spoločnosti alergiológie a klinickej imunológie
 
Dôkaz, či niekto konkrétnu infekciu (nemusí ísť iba o COVID-19) teraz prekonáva, prekonal v minulosti, alebo len s ňou bol v kontakte a ani o tom nevedel, nie je jednoduchý. Tak v prípade baktérií, ako aj vírusov máme k dispozícii metódy priameho dôkazu (kultivácie, resp. genetické metódy – PCR) a metódy zisťujúce protilátky proti danému patogénu v krvi. Žiaľ, žiadna z metód nie je 100-percentne spoľahlivá. Je nad rámec tohto príspevku vysvetliť, čo všetko do procesu diagnostiky vstupuje a od čoho všetkého výsledok závisí, v každom prípade však treba zobrať ako fakt skutočnosť, že žiaden negatívny test infekciu s definitívnou platnosťou nevylučuje a žiaden pozitívny test ju na 100 % nepotvrdzuje. Znamená to teda, že pri každom type testu musíme počítať s falošnou pozitivitou aj falošnou negativitou.
 
A teraz k vyšetrovaniu protilátok proti SARS-CoV-2, teda vírusu spôsobujúceho chorobu COVID-19. Nateraz máme s touto infekciou iba krátkodobú skúsenosť a ešte presne nevieme, aké percento ľudí, ktorí boli v kontakte, si vytvára protilátky, v akej výške, ako rýchlo po kontakte a ako dlhodobo. Navyše nevieme, akú významnú úlohu protilátky pri ochrane proti tomuto vírusu zohrávajú. Ukazuje sa, že tak ako pri väčšine vírusových infekcií, rozhodujúcu úlohu zohráva bunková (tzv. cytotoxická) imunita, tú však nie je také jednoduché zmerať. Pozitívnou správou je, že sa vyvíjajú nové metódy, ktoré by mali vedieť stanoviť aj aktuálny stav špecifickej bunkovej imunity voči konkrétnemu vírusu, ktoré by mali mať aj výpovednú hodnotu v zmysle, či daná infekcia práve prebieha, alebo nie. Ani toto však určite nebude 100-percentné. Pri vyšetrení protilátok navyše platí, že ich musíme vyšetriť aj v triede IgG, aj IgM, najlepšie v dynamike. Jedno vyšetrenie má pomerne malú výpovednú hodnotu, opakované vyšetrenie, keď môžeme sledovať vzostup/pokles špecifických IgM a IgG protilátok, je oveľa výpovednejšie. Tiež treba na tomto mieste zdôrazniť, že sám laboratórny výsledok je vždy iba číslo. To číslo musím spojiť s konkrétnym človekom, s jeho aktuálnym stavom, priebehom prípadnej choroby, t. j. s klinikou, bez toho sú čísla naozaj málo výpovedné.
 
A teraz k otázke, čo nám plošné vyšetrenie protilátok môže napovedať. Ak sa urobí v určitej definovanej skupine ľudí a porovnáme si neskôr, ako vyzerajú hladiny IgM a IgG protilátok u PCR pozitívnych pacientov práve chorých, u tých, čo boli chorí a vyzdraveli, u ľudí, ktorí boli s PCR-pozitívnym pacientom v kontakte, a v zdravej populácii, t. j. v populácii ľudí, ktorí si nie sú vedomí, že by danú infekciu prekonali, môže nám to niečo napovedať. Prihováram sa teda za cielené vyšetrovanie anti-SARS-CoV-2 protilátok v definovaných populáciách. Vyšetrenie protilátok „len tak“, pretože je tu táto možnosť a som zvedavý, ako som na tom, nemá veľký klinický význam. Som veľmi smutný z toho, že napríklad nikto ešte neprišiel s iniciatívou vyšetriť protilátky u zdravotníckych pracovníkov! V tomto smere by sme iniciatívu zo strany napr. zdravotných poisťovní alebo RÚVZ veľmi privítali.
Skúsenosti z iných krajín nám ukázali, že protilátková odpoveď sa zistila u maximálne 5 % populácie, väčšinou menej, a to nezávisle od spôsobu manažmentu pandémie v tej-ktorej krajine (prísne verzus mierne alebo žiadne protiepidemické opatrenia). To však neznamená, že iba do 5 % populácie sa s infekciou stretlo. Ukazuje nám to iba to, aké malé percento populácie si doteraz protilátky vytvorilo, a ako som už povedal, nevieme, či sú tieto protilátky protektívne, či môžu znamenať, že jedinec s vytvorenými protilátkami je voči infekcii imúnny – skôr by som povedal, že nie ako áno. Ešte raz zdôrazňujem väčší význam bunkovej protivírusovej imunity.
 

Testovanie na stanovenie protilátok má nesporný význam
MVDr. Juraj Kopáček, DrSc., vedecký riaditeľ Virologického ústavu Biomedicínskeho centra SAV
 
Testovanie vzoriek pacientov a osôb podozrivých z nákazy je jedným z prvých krokov pre úspešné zvládnutie epidémie (pandémie). Testovanie môže prebiehať vo viacerých fázach epidémie, z čoho vyplýva aj spôsob, akým toto testovanie prebieha. Zatiaľ čo primárnym cieľom klasických RT-PCR testov je identifikácia nakazených jedincov s cieľom ich okamžitej izolácie, cieľom testov na stanovenie protilátok v krvi je najmä identifikácia jedincov, ktorí už ochorenie prekonali. Z epidemiologického hľadiska má zistenie prítomnosti protilátok význam pri stanovení jednak celkovej premorenosti populácie, ale aj pri spätnom mapovaní lokálneho výskytu ochorenia v určitej špecifickej časti populácie alebo regióne, či strategických podnikoch alebo zložkách štátu. Poznanie stupňa hladín protilátok najmä u takýchto subjektov má význam z hľadiska ich ochrany v prípade novej vlny epidémie, resp. pri zvažovaní a plánovaní stratégie ich ochrany. Pri testoch na stanovenie protilátok však treba zvažovať, aký typ testu sa použije, pretože napríklad v prípade vírusu SARS-CoV-2 niektoré testy môžu krížovo reagovať aj s protilátkami vytvorenými voči iným ľudským koronavírusom, čo môže následne významne skresliť údaje o hladine protilátok špecifických voči SARS-CoV-2 v populácii. Celkovo by sa dalo zhrnúť, že testovanie na stanovenie protilátok má nesporný význam a štát by mal takéto aktivity koordinovať a podporovať. Je to aj jedným zo znakov vyspelosti štátu a jeho zdravotného systému.
 

Stanovisko k sérologickej diagnostike ochorenia COVID-19
Prof. MUDr. Mgr. Miloš Jeseňák, PhD., MBA,
klinický imunológ a alergiológ 
 
Ochorenie vyvolané novým koronavírusom SARS-CoV-2 je z pohľadu odpovede imunitného systému vo viacerých aspektoch odlišné od iných klasických respiračných vírusových ochorení, čo značne komplikuje aj reálnu a správnu interpretáciu laboratórnych výsledkov:
 
  • Očakávateľnými zmenami na úrovni protilátok je úvodná tvorba triedy IgM, ktorá je nasledovaná nárastom tvorby špecifických IgG. IgM sa podľa viacerých prác objavujú v periférnej krvi v priebehu 7 – 10 dní od začiatku príznakov, nasledované vzostupom IgG v priebehu 2 – 3 týždňov. Akokoľvek, podľa štúdií možno pozorovať rôzne postupnosti v tvorbe protilátok (sérokonverzii) – od simultánnej pozitivity IgM a IgG cez poradie IgG a IgM (absolútne atypické pri iných infekciách) až po „klasické poradie“ IgM nasledované tvorbou IgG. IgG sa objavuje u absolútnej väčšiny pacientov s infekciou COVID-19, avšak u časti dochádza pomerne k rýchlemu poklesu.
  • Vytvorené protilátky IgG by mali byť teoreticky ochranné (aspoň podľa vedomostí tradičnej imunológie), ale v prípade COVID-19 to nemusí byť na základe štúdií úplná pravda. V súčasnosti nie je zrejmé, či vytvorené IgG protilátky chránia každého pacienta pred re-infekciou SARS-CoV-2.
  • Sérologické testy sú len pomocné pri diagnostike COVID-19 a v žiadnom prípade nemožno podľa nich a podľa súčasných vedomostí jednoznačne zhodnotiť prítomnosť alebo neprítomnosť infekcie. · Dopĺňajú ostatné diagnostické možnosti – najmä PCR testy zamerané na prítomnosť vírusovej RNA. Istý význam by mohli mať u pacientov asymptomatických. Niektorí autori naznačili význam sérologickej diagnostiky u pacientov s COVID-19 pneumóniou a negativitou PCR testov. 
  • Samotná interpretácia protilátok typu IgA je ešte problematickejšia (z rôznych dôvodov) a aktuálne sa neodporúča pre diagnostiku ochorenia COVID-19.
  • Problémom interpretácie výsledkov sérologických testov môže byť typ použitého testu, špecificita stanovených protilátok (proti konkrétnemu antigénu SARS-CoV-2 alebo proti viacerým antigénom), reálne pozitívna a negatívna prediktívna hodnota (často stanovená na nedostatočnom počte vzoriek, ako možno nájsť v niektorých príbalových materiáloch jednotlivých testov).
  • Problémom môže byť nastavenie tzv. cut-off – hraničnej hodnoty pre pozitivitu výsledkov. Najmä nižšie „pozitívne“ hodnoty môžu byť nedostatočné pre diagnostiku „premorenosti“ či prekonanej infekcie. Základným problémom môže byť totiž tvorba protilátok na základe skríženej reaktivity s povrchovými antigénmi iných druhov koronavírusov, ktoré sú široko rozšírené v populácii a vyvolávajú miernejšie klinické príznaky. Najmä u detí sú koronavírusové infekcie časté, podobne aj u dospelých, ktorí sú dlhodobo vo väčšom kontakte s deťmi (napr. učitelia).
 
Imunitná odpoveď a tvorba protilátok proti novému koronavírusu SARS-CoV-2 je komplikovaná a problematická a v mnohých aspektoch sa vymyká štandardným očakávaniam podľa teórií imunitnej odpovede. Preto je aj interpretácia týchto výsledkov veľmi problematická a reálne skúsenosti sú zatiaľ krátke (asi 6 mesiacov). Z toho dôvodu nie je odporúčané paušálne vyšetrovanie náhodne zvolených skupín (všeobecných či selektovaných). Problematická je interpretácia najmä mierne zvýšených pozitívnych hodnôt, kde do hry vstupuje skrížená reaktivita s inými antigénmi vírusových patogénov, okrem iného aj inými druhmi koronavírusov. Podobne nemožno zatiaľ jednoznačne použiť sérologické vyšetrenie IgM a IgG pre stanovenie konkrétnej fázy infekcie, hoci podľa niektorých prác možno na základe jasnej a vysokej pozitivity IgG s veľkou pravdepodobnosťou potvrdiť prekonanie infekcie COVID-19.

Akokoľvek, očakávame nové dáta a štúdie, podľa ktorých sa budeme vedieť lepšie pri tejto problematike rozhodovať a stanoviť presnú hodnotu týchto testov.
 

Sérologická diagnostika
MUDr. Andrej Zlatoš,
viceprezident ASL SR pre segment ŠAS, krajský odborník pre klinickú imunológiu pre Trnavský kraj
MUDr. Peter Sečník, viceprezident ASL SR pre segment SVLZ, krajský riaditeľ ASL SR pre Banskobystrický kraj

Testovanie sérologickými testami na COVID-19 je už síce dostupné, ale v súčasnosti ich plošnú realizáciu nepovažujeme za jednoznačne prínosnú z viacerých dôvodov. V imunológii, ako aj v laboratórnej medicíne je dôležité, aby sme vedeli, čo meriame, aká je výpovedná hodnota daného merania a hlavne, či vieme výsledky dostupných vyšetrení interpretovať tak, aby sme dokázali zaujať jasné stanovisko k diagnostike či liečbe pacientov.

Práve pri koronavíruse sme v súčasnosti ešte vo fáze, keď potrebujeme overiť jednak kvalitu diagnostických súprav od jednotlivých výrobcov a zmapovať (alebo sa o to aspoň pokúsiť) vývoj sérologickej odpovede na infekciu COVID-19 v našej populácii. Ukazuje sa, že výsledky laboratórií sa môžu významne odlišovať v závislosti od použitých testov, a súčasne aj naši poprední odborníci signalizujú, že priebeh imunitnej odpovede je pri COVID-19 odlišný ako pri iných dlhšie známych ochoreniach. Sú reportované prípady, keď odpoveď IgM bola zaznamenaná až po 5 týždňoch liečby na JIS, a dokonca aj prípady, keď sa ako prvé objavili paradoxne protilátky IgG, ktoré sa považujú za pamäťové. U niektorých pacientov sa objavujú správy aj o falošnej pozitivite pri skríženej reakcii proti iným „bežným koronavírusom“, ktorými je aj naša populácia hojne premorená, čo môže znamenať množstvo falošne pozitívnych výsledkov, ako to vidíme napríklad pri tzv. rýchlotestoch. U jednotlivých výrobcov sa môže líšiť aj cieľ detekcie – teda povrchová štruktúra obalu vírusu, proti ktorej sa stanovuje prítomnosť protilátok, a zatiaľ vzhľadom na celosvetovo chýbajúce dáta a štandardy je teda ťažké určiť, ktorá súprava je na diagnostiku najvhodnejšia.

Očakávali sme aktívny prístup RÚVZ, ktorý disponuje dátami aj kontaktmi na všetkých u nás pozitívne testovaných pacientov (PCR testom) v tom, že prioritne zozbiera spätne dáta u týchto jedincov, a ak nemali realizovanú sérologickú diagnostiku, zrealizuje ju predovšetkým u nich. Rozdelením pacientov podľa priebehu ochorenia na asymptomatických, s ľahkým priebehom, ťažším priebehom a s kritickým priebehom a vyhodnotením ich výsledkov zmeraných viacerými diagnostickými súpravami od rôznych výrobcov by sme mali získať obraz o tom, aká je v našej populácii protilátková odpoveď na koronavírus a či je vôbec použiteľná ako skríning premorenosti populácie. V neposlednom rade veľmi cenný by bol záver z porovnania výsledkov, nameraných súpravami od rôznych výrobcov.

Z medicínskeho hľadiska je v súčasnosti prínos plošného testovania nejasný a prináša riziko falošných a ťažko interpretovaných výsledkov. Aktuálne už pôvodná otázka, či na tento účel považujeme za správne použiť prostriedky z verejného zdravotného poistenia, nie je aktuálna, keďže poisťovňa Dôvera vydala vyhlásenie, že financovanie nebude z týchto zdrojov. Myslíme si, že pokiaľ odborné spoločnosti nezadefinujú na základe evidence based medicine jasné kritériá na výber testovaných subjektov, kritériá na overiteľnú kvalitu použitých laboratórnych techník a nebude jasný spôsob hodnotenia výsledkov, nie je prínos náhodne realizovaných vyšetrení v rámci preventívnej prehliadky odhadnuteľný. Ak túto možnosť chce poisťovňa ponúknuť len svojim poistencom s vedomím možných interpretačných komplikácií ako súčasť svojich marketingových aktivít a nepoužije na to prostriedky verejného zdravotného poistenia, je to jej slobodným rozhodnutím.

V diskutovanej problematike však veľmi rýchlo pribúdajú nové informácie, preto je potrebné aj toto stanovisko brať tak, že postupom času budú modely odozvy imunitného systému na infekciu novým koronavírusom viac preštudované a interpretácie sérologických nálezov jasnejšie. Preto nemožno uprieť fakt, že v konečnom dôsledku pravdepodobne bude sérologická diagnostika COVID-19 reálne použiteľná v praxi podobne, ako je to pri iných vírusových ochoreniach.
 
Sekcia: Názory Autor: doc. M. Hrubiško; MVDr. J. Kopáček; prof. M. Jeseňák; MUDr. A. Zlatoš a MUDr. P. Sečník
Skupiny: Lekári | Lekárnici | Sestry | Zdravotnícki pracovníci
Ohodnoťte článok:
Počet hlasov: 0